概述
由于无菌工艺对技术依赖性高并且对患者可能造成潜在的危害，无菌药物的生产工艺一直是药物生产过程中关键的工艺步骤，无菌生产过程工艺核查由各国药监部门分别执行，如美国FDA，WHO和EMA都要求对无菌工艺进行核查，因此知晓各个国家对“药品生产质量管理规范”（GMP）的规范条款以及条款适用情形对药企来说是十分必要的。
值得一提的是，大多数GMP规范条款仅描述了需要完成哪些工作项目，却没有叙述应该如何完成这些工作。因此这就需要企业建立起一套严谨审慎的系统方法来保证工艺符合GMP的规范要求。
本文对无菌药物相关的规范性指导原则和GMP基本的要求进行了概要性介绍，着重介绍工艺方面的规范要求。
生产工艺是产品质量保证的基础，与产品的质量控制同样非常重要。生产工艺规程必须事先确定且经过验证，生产过程必须严格执行经过验证的操作方法。无菌工艺操作要求人员间紧密配合协作，沟通交流，以及具备相应的设备体系，洁净室和相关设施，无菌组件。
本文列出了不同国家药监部门对厂房，实验室等级标准，区域等级标准，设备，人员，工艺和灭菌的要求（主要以WHO指导原则为主介绍，与其他地区指导原则对比的异同）
在设计和生产药物制剂工艺过程中，我们应该加强引入风险管理定义（ICH Q9）和现代制药质量体系（ICH Q10）的理念。无菌药物应该在洁净区域生产，根据工艺步骤我们可以将无菌制剂分为以下两类：
1. 终端灭菌的产品
2. 部分或者全部步骤实施无菌生产的产品
无菌制剂的生产
为了减少细微粒或者微生物污染给产品质量造成的潜在风险，无菌制剂每一步的生产操作环境必须具备规定水平的洁净度。
在产品的生产过程中，推荐使用单独的设备生产含活性微生物或者不含活性微生物的产品，除非产品含特定的灭活微生物、去活化/容器已经被充分的证明或者验证的情况除外。除此以外，在灭菌前的工艺过程也需要尽可能降低生物负荷。
WHO指导原则建议应该尽量缩短各个工序步骤之间的时间间隔，并且对间隔时间进行验证，例如，设备清洁和灭菌的间隔，设备灭菌和成型的间隔，成型和产品灭菌的间隔。除此以外，指导原则强调了隔离器技术（Isolator technology）和吹填封技术（blow-fill-seal technologies）的优势以及实施过程中的注意事项。隔离器和袖管或手套系统应该进行常规监测，以及依照特定频率进行泄漏测试是欧盟GMP和WHO重点关注内容。
环境监测计划是实验室控制的重要环节之一。监测计划应涵盖全部的生产班次，以及空气，地面，墙面和设备表面，尤其与产品，容器和包材直接接触的表面。
灭菌
通常来说，各个国家药监部门可以接受不同的灭菌方法，例如热灭菌，过滤除菌法，辐射灭菌法，环氧乙烷(EtO)灭菌；但是热灭菌法是首选使用的灭菌方法。各种负荷类型和负荷模式都需要经过验证。应该使用生物指示剂作为附加的灭菌监测方法，例如高压灭菌指示带和具有颜色变化的辐射指示片，都可以清晰的识别出物体处于的灭菌状态。
无菌药物应尽可能的选终端灭菌的方法，尽可能在最终容器中采用热灭菌方式进行。如果由于制剂的稳定性原因或者包装材料相容性的因素使产品不能采用最终容器热灭菌的方式，那么可以考虑采用过滤除菌的方法。由于无菌等级的滤膜无法完全去除病毒和支原体，这种情形下可以考虑采用一定程度的热灭菌方式作为过滤除菌的补充。
指导原则还建议在灌装前接近灌装点的位置采用另一新的无菌级别的滤膜进行二次过滤。滤膜的最大使用时间需要经过验证。滤膜的完整性测试也在指导原则中有所规定，滤膜纤维应该不脱落，并且滤膜的吸收或浸出过程应该不会影响产品组成成分。
FDA指导原则要求无菌测定方法应该是准确且可重复的；EU，GMP和WHO要求无菌制剂的测定方法应该是保证产品无菌的一系列质量控制的最终环节。测定应该使用的待测的产品进行验证。
人员
指导原则建议洁净区内的人员应该尽可能减少。在洁净区工作的人员，包括清洁工和设备维修工都应该接受培训，掌握生产（无菌技术），洁净室行为规范，人员卫生，穿着隔离服和微生物方面的基础知识。为了减少交叉污染，洁净室应雇佣称职人员，否则需要执行极其严格的清洁流程操作。